В Медисън Скуеър Гардън британецът беше пратен в нокаут в седмия рунд от считания за аутсайдер мексиканец Анди Руис-младши. Така той отне трите шампионските пояса на Джошуа, а Мексико има своя първи световен шампион в тежка категория.
Анди Руис прати цели четири пъти Джошуа в нокдаун преди окончателно да спечели битката с него. Соченият за пълен аутсайдер 121-килограмов мексиканец нанесе първа загуба в кариерата на Джошуа, след като британецът имаше 22 победи на професионалния ринг.
В третия рунд Руис бе пратен в нокдаун, но бързо се съвзе и от своя страна повали два пъти съперника си. Въпреки че големият фаворит се съвзе, в седмия рунд той отново бе в два последователни нокдауна, след което съдията взе решение да прекрати срещата. Това бе първият двубой за Джошуа на американска земя, а след него той се раздели с три от поясите си. След двубоя той заяви, че е подценил съперника си.
Двамата вече договориха реванш в края на годината във Великобритания. Руис замени претендента Дилиън Уайт, който даде три положителни допинг проби, а след това поднесе една от най-големите сензации в историята на бокса.